Nous abordatges diagnòstics i terapèutics. Els significats a la clínica i els riscs del seu pronòstic.

Rafeeq Ali, Kenneth Cusi
New diagnostic and treatment approaches in non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). Annals of Medicine. 2009;1-14

Introducció

Fa uns 30 anys es va descriure una malaltia hepàtica semblant a l’hepatitis alcohòlica en les seves manifestacions histopatològiques però sense l’antecedent de consum important d’alcohol, denominada esteatosi hepàtica no alcohòlica (EHNA). Des de llavors augmenten els coneixements sobre ella.

És una malaltia que mostra una gamma d’anormalitats, des de l’esteatosi hepàtica fins una inflamació necròtica nodular amb o sense fibrosi centronodulillar (també coneguda com a esteatohepatitis no alcohòlica o NASH, per les seves sigles en anglès), que pot evolucionar amb complicacions. Una d’elles és el carcinoma hepatocelular, també reconegut com una complicació del fetge gras. Tanmateix, fins al moment els metges d’atenció primària no li dediquen l’atenció necessària.

L’epidèmia mundial d’obesitat i diabetis mellitus tipus 2 (DM2) ha despertat l’interès en el tractament de les malalties cardiovasculars i altres complicacions relacionades amb l’obesitat i la DM, però només recentment s’ha dedicat atenció a l’EHNA.

El seu diagnòstic és difícil , a la qual cosa s’afegeix la percepció en atenció primària de què el seu diagnòstic correspon als hepatòlegs. La dificultat diagnòstica respon a l’inespecificitat dels símptomes, l’escassetat de les dades de laboratori i la necessitat d’una biòpsia hepàtica confirmatòria. No obstant això, és possible que aquest concepte canviï a partir de l’àmplia disponibilitat de les imatges per ressonància magnètica i l’espectroscòpia per quantificar el greix hepàtic (ambdós mètodes no invasius) i l’aparició de les tiazolidinadiones com una opció terapèutica possible de l’EHNA.

Epidemiologia

S’accepta que l’EHNA afecta el 30 i 40% de la població adulta, amb major prevalença en pacients amb síndrome metabòlica o DM2. Es creu que el 40% dels pacients amb EHNA sofreixen en realitat de NASH, la qual pot progressar a la cirrosi en el 10-15%-15 dels casos. Als Estats Units, és la causa més comuna de derivació de pacients a l’especialista per elevació crònica dels enzims hepàtics.

Quadres clínics amb risc de desenvolupar EHNA

. Diabetis mellitus tipus 2
. Obesitat central
. Hipertensió
. Síndrome metabòlica
. Antecedents familiars d’esteatosis hepàtica
. Origen hispà
. Elevació important de les transaminases hepàtiques 2-3 vegades per dalt del límit superior normal
. Edat avançada, esteatosis de llarga data
. Infecció pel virus de l’hepatitis C

Últimament s’ha comprovat un augment de la mortalitat cardiovascular en aquests pacients sense estar acompanyada per un augment de la mortalitat per causa hepàtica. Les malalties cardiovasculars són la causa més comuna de mort en pacients amb EHNA la qual pot tenir una evolució greu en obesos o amb DM2.

Patogènia de l’esteatosi hepàtica

Els mecanismes que porten a l’EHNA i la NASH es coneixen parcialment. Tanmateix, alguns aspectes són importants per comprendre el mecanisme d’acció de les tiazolidinadiones, que en l’actualitat són els fàrmacs més promissoris per al tractament de la NASH. Aquests fàrmacs exerceixen els seus efectes metabòlics a través de la seva unió amb els receptors gamma activats del peroxisoma proliferador. Aquests receptors nuclears abunden en el teixit adipós i existeixen en menor quantitat als hepatòcits. Exerceixen molts efectes sobre la biologia dels adipòcits, la qual cosa en el nivell clínic es tradueix en una anul•lació de la resistència a la insulina del teixit adipós tan característica dels pacients amb esteatosi hepàtica.

En l’EHNA i la NASH, els adipòcits disfuncionals resistents a la insulina sobrecarreguen el fetge amb àcids grassos lliures i també alliberen citocines que promouen un estat de resistència a la insulina i inflamació crònica sistèmica, processos ambdós d’importància en l’aparició de l’acumulació de greix al fetge. El dipòsit gras dóna compte del 70% dels àcids grassos lliures usats per a la síntesi grassa al fetge en obesos i diabètics tipus 2.

L’esteatosi és la manera amb la qual el fetge s’adapta a l’excés d’àcids grassos lliures; sota un estrès funcional greu les mitocondries dels hepatòcits es recarreguen d’àcids grassos, ja que la seva capacitat per incrementar la seva oxidació és limitada en condicions de vida normal en els éssers humans.

Un altre mecanisme d’adaptació del fetge davant de l’excés d’àcids grassos, hiperinsulinemia crònica i hiperglucèmia (tots factors associats a l’augment de la síntesi de triglicèrids) és augmentar la secreció de lipoproteïnes de baixa densitat (LDL).

Quan el mecanisme d’adaptació de l’excés d’àcids grassos està ultrapassat apareixen espècies reactives d’oxigen que estimulen les cèl•lules Kupffer (macrófags locals) i activen diverses vies inflamatòries. La resistència a la insulina del fetge s’exacerba per l’activació de les vies de senyalització proinflamatòries intracel•lulars. Sovint, en obesos i diabètics tipus 2 amb resistència a la insulina, el col•lapse de la funció mitocondrial per l’acumulació excessiva de lípids i el dany hepàtic progressiu porten la NASH. Els àcids grassos hepàtics també són influïts per la hiperglucèmia.

Les tiazolidinadiones són molt útils per contrarestar les anormalitats que apareixen per disminuir la resistència a la insulina en el teixit adipós, el fetge i el múscul. Al fetge, redueixen el dipòsit excessiu de greix inhibint la síntesi d’àcids grassos i estimulant la seva oxidació mitjançant l’activació de la proteincinasa activada per AMP.

L’adiponectina regula aquests processos per diverses vies, i la seva disminució plasmàtica es deu a la disfunció del teixit adipós a l’obesitat i la DM2. Els pacients amb NASH tenen nivells baixos d’adiponectina i menor expressió del seu receptor en el teixit hepàtic. En pacients amb NASH, la pioglitazona redueix el nivell plasmàtic del factor de transformació del creixement i el factor de necrosi tumoral alfa (TNF-alfa); també antagoniza els efectes de diverses citocinas proinflamatòries en rosegadors amb fetge gras.

L’autor manifesta que cal tenir en compte el poc que es coneix d’aquesta malaltia i que els resultats de les investigacions són conflictius. És possible que l’esteatosi sigui el resultat de la interrelació entre la genètica i el |medi metabòlic, de manera que dos individus amb una àmplia gamma de factors metabòlics, sensibilitat a la insulina i adipositat general poden tenir un grau d’acumulació grassa hepàtica similar.

Diagnòstic de NASH

Una característica principal i prerrequisit per al diagnòstic de NASH és l’absència d’antecedents de consum elevat d’alcohol. En general, s’accepta que el consum d’alcohol no ha d’excedir els 15 g/dia (>360 ml. de cervesa; >150 ml. de vi o >1,5 de begudes espirituosas. D’altres fan diferència en la quantitat a ingerir d’acord al sexe: homes, 140 g/setmana d’etanol i dones, una mesura estàndard/dia o 70 g/setmanes d’etanol. Altres substàncies agressives per al fetge són: medicaments (corticosteroides, estrògens); hepatitis viral, hepatitis autoimmune, deficiència d’alfa 1 antitripsina i d’altres. L’obesitat i els signes de resistència a la insulina (per ex., acantosi nigricans) poden dilucidar el diagnòstic en alguns pacients.

Consideracions diagnòstiques en la NASH

Troballes clíniques i bioquímiques

. Pocs símptomes (per ex., malestar a l’hipocondri dret).
. ALT més freqüent > AST (excepte si la malaltia és avançada).
. Tanmateix, dels pacients tenen ALT/AST normal.

Imatges

Ecografia-tomografia computarizada: són útils però poc sensibles en obesos
Imatges per ressonància magnètica (IRM): és l’estàndard d’or per al diagnòstic de l’esteatosi, però no té una àmplia disponibilitat

Biòpsia hepàtica

Necessària per al diagnòstic definitiu: permet estadificar la malaltia i monitoritzar el tractament.

Els símptomes de NASH són inespecífics i amb freqüència ignorats: malestar i dolor gandul a l’hipocondri dret. Hi ha hepatomegalia i als estadis tardans de la cirrosi predominen els signes de les hepatopatíes cròniques.

Altres causes d’esteatosi hepàtica

. Hepatitis C genotip 3
. Hepatitis autoimmune
. Cirrosi biliar primària
. Deficiència d’alfa 1 antitripsina
. Infecció per virus d’hepatitis B
. Malaltia de Wilson
. Infecció pel VIH
. Esteatosi hepàtica aguda de l’embaràs
. Fàrmacs: corticosteroides, tamoxifeno, diltiazem, amiodarona, metotrexat, àcid valproic, tractament antirretroviral.

Intervencions en la NASH

Modificació de l’estil de vida

La dieta i l’exercici són importants per a l’esteatosi hepàtica de llarga data encara que falten estudis controlats multicèntrics. Entre els primers estudis realitzats n’hi ha alguns que mostren que en pacients amb important infiltració grassa i pèrdua ràpida de pes podrien exacerbar la inflamació portal. Tanmateix, l’experiència amb l’aprimament massiu postcirurgia bariátrica mostra una reducció significativa de l’esteatosi però no tant de la inflamació o la fibrosi. Aquesta cirurgia també disminueix la mortalitat relacionada amb la DM. Les dietes hipohidrocarbonades són particularment útils per reduir l’esteatosi i les transaminases hepàtiques en subjectes amb EHNA.

Tractaments farmacològics

Els fàrmacs que han provat la seva utilitat per al tractament de NASH són la pentoxifilina (per la seva acció anti TNF-alfa), l’orlistat (els resultats de la seva eficàcia no són concordants), la vitamina E (per la seva acció antioxidant), els agents citoprotectors, l’àcid ursodesoxicólic (té efecte citoprotector però un estudi aleatorizado no va demostrar avantatge sobre el placeb) i, els agents hipolipemiants.

El sistema renina-angiotensina representa un paper important en la modulació de la resistència a la insulina i els bloquejants dels receptors d’angiotensina poden disminuir la resistència a la insulina. També poden reduir el nombre de cèl•lules estrellades hepàtiques actives, responsables de la síntesi de col•lagen i de la fibrosi hepàtica quan són activades.

L’estreta associació entre la NASH, la resistència a la insulina i la intolerància a la glucosa indueixen a considerar la metformina com un tractament de l’EHNA. La metformina és una biguanida que disminueix la resistència a la insulina hepàtica i muscular. Segons els estudis consultats, l’acció de la metformina sobre la inflamació i la fibrosi no sempre es mostra amb iguals resultats.

Tiazolidinadiones en la NASH

Últimament, les tiazolidinadiones han cridat l’atenció pels seus beneficis sobre els efectes metabòlics en els pacients amb DM2. Actuen sobre els adipòcits i milloren la sensibilitat a la insulina hepàtica i perifèrica. La troglitazona va ser la primera utilitzada; va millorar els enzims però no la inflamació necròtica i va provocar pocs canvis en la histologia anormal. Amb la rosiglitazona van millorar els enzims i l’esteatosi i, els puntajes d’inflamació però no la fibrosi. La pioglitazona va millorar els enzims i va tenir una resposta histològica important, evidenciada per la millora dels marcadors inflamatoris com el TNF-alfa. Els estudis sobre això han estat petits. Tanmateix, un estudi nou més important, el primer en 55 pacients amb NASH tractats amb tiazolidinadiones controlat amb placeb, a doble cec, va mostrar beneficis importants. Tanmateix, falten estudis clínics de llarga durada amb pacients no diabètics i DM2.

Conclusions i accions futures

L’esteatosi hepàtica no alcohòlica és una malaltia de gran magnitud que té la potencialitat d’evolucionar en forma greu. L’obesitat, la diabetis i els avantpassats hispans són factors que s’associen amb major risc de desenvolupar esteatohepatitis no alcohòlica i hepatopatía terminal.

La disponibilitat de l’IRM ha generat nous diagnòstics i algoritmes terapèutics, encara que encara no s’ha arribat a un acord sobre quin és el millor abordatge. El coneixement d’aquesta patologia per part dels prestadors és un punt de partida essencial per al diagnòstic precoç. L’epidèmia de DM2 influeix perquè la malaltia grassa del fetge sigui inclosa en l’estudi sistemàtic de tals pacients, com aconsegueix les complicacions microvasculars (retinopatia, nefropatia, neuropatia), o per a la malaltia cardiovascular. Encara que les dades sobre l’eficàcia de la dieta i de l’exercici són limitades, són importants per al maneig encertat de l’EHNA i les alteracions metabòliques relacionades. Les tiazolidinadiones són una teràpia nova i promissòria de la NASH, però cal conèixer-ne més sobre la seva seguretat i eficàcia a llarg termini abans de ser utilitzades sistemàticament a la pràctica diària.

Conceptes fonamentals

L’ENHA és una malaltia hepàtica crònica caracteritzada per l’acumulació de greix al fetge, resistència a la insulina i l’associació freqüent amb la DM2. Els pacients amb DM2 tenen major risc de NASH i malaltia progressiva.
. Les noves tècniques diagnòstiques, com l’IRM i l’espectroscòpia, han millorat la manera de quantificar el greix hepàtic en les NASH en forma no invasiva.
. La pioglitazona és segura i efectiva en pacients amb NASH i pot canviar radicalment el tractament de la malaltia.

Referéncies

1. Ludwig J, Viggiano TR, McGill DB, Oh BJ. Nonalcoholic steatohepatitis: Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease. Mayo Clin Proc. 1980;55:434_8.
2. Powell EE, Cooksley WG, Hanson R, Searle J, Halliday JW, Powell LW. The natural history of nonalcoholic steatohepatitis: a follow-up study of forty-two patients for up to 21 years. Hepatology. 1990;11:74_80.
3. Ekstedt M, Franzen LE, Mathiesen UL, Thorelius L, Holmqvist M, Bodemar G, et al. Long-term follow-up of patients with NAFLD and elevated liver enzymes. Hepatology. 2006;44:865_73.
4. Adams LA, Lymp JF, St Sauver J, Sanderson SO, Lindor KD, Feldstein A, et al. The natural history of non-alcoholic Figure 2. Mean scores for inflammation, ballooning necrosis, steatosis, and fibrosis in liver biopsy specimens before and after treatment with a hypocaloric diet (-500 kcal per day) plus pioglitazone, or a hypocaloric diet plus placebo, in 55 patients with impaired glucose tolerance or T2DM and liver biopsy-confirmed NASH. Between-group differences were compared by means of the Wilcoxon rank-sum test. Withingroup differences (before versus after treatment) were compared by means of the Wilcoxon signed-rank test. Reproduced, with permission, from Belfort R et al. (39). fatty liver disease: a population-based cohort study. Gastroenterology. 2005;129:113_21.
5. Targher G, Lorenzo B, Roberto P, Stefano R, Roberto T, Luciano Z, et al. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease and its association with cardiovascular disease among type 2 diabetic patients. Diabetes Care. 2007;30:1212_8.
6. Targher G, Bertolini L, Poli F, Rodella S, Scala L, Tessari R, et al. Nonalcoholic fatty liver disease and risk of future cardiovascular events among type 2 diabetic patients. Diabetes. 2005;54:3541_6.
7. Clark JM, Brancati FL, Diehl AM. Nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology. 2002;122:1649_57.
8. Wieckowska A, McCullough A, Feldstein A. Noninvasive diagnosis and monitoring of nonalcoholic steatohepatitis: present and future. Hepatology. 2007;46:582_9.
9. Browning JD, Szczepaniak LS, Dobbins R, Nuremberg P, Horton JD, Cohen JC, et al. Prevalence of hepatic steatosis in an urban population in the United States: impact of ethnicity. Hepatology. 2004;40:1387_95.
10. Frantzides CT, Carlson MA, Moore RE, Zografakis JG, Madan AK, Puumala S, et al. Effect of body mass index on nonalcoholic fatty liver disease in patients undergoing minimally invasive bariatric surgery. J Gastrointest Surg. 2004;8:849_55.
11. Matteoni CA, Younossi ZM, Gramlich T, Boparai N, Liu YC, McCullough AJ. Nonalcoholic fatty liver disease: A spectrum of clinical and pathological severity. Gastroenterology. 1999;116:1413_9.
12. Clark JM, Brancati FL, Diehl AM. The prevalence and etiology of elevated aminotransferase levels in the United States. Am J Gastroenterol. 2003;98:960_7.
13. Harrison SA, Torgerson S, Hayashi PH. The natural history  of nonalcoholic fatty liver disease: a clinical histopathological study. Am J Gastroenterol. 2003;98:2042_7.
14. Fassio E, Alvarez E, Domı´nguez N, Landeira G, Longo C. Natural history of nonalcoholic steatohepatitis: a longitudinal study of repeat liver biopsies. Hepatology. 2004;40:820_6.
15. Adams LA, Sanderson S, Lindor KD, Angulo P. The histological course of nonalcoholic fatty liver disease: a  ongitudinal study of 103 patients with sequential liver biopsies. J Hepatol. 2005;42:132_8.
16. Marceau P, Biron S, Hould FS, Marceau S, Simard S, Thung SN, et al. Liver pathology and the metabolic syndrome X in severe obesity. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:1513_7.
17. Luyckx FH, Desaive C, Thiry A, Dewe W, Scheen AJ, Gielsen JE, et al. Liver abnormalities in severely obese subjects: effects of drastic weight loss after gastroplasty. Int J Obes Relat Metab Disord. 1998;22:222_6.
18. Dixon JB, Bhathal PS, O’Brien PE. Nonalcoholic fatty liver disease: predictors of nonalcoholic steatohepatitis and liver fibrosis in the severely obese. Gastroenterology. 2001;121:91_100.
19. Mofrad P, Contos MJ, Haque M, Sargeant C, Fisher RA, Luketic VA, et al. Clinical and histologic spectrum of nonalcoholic fatty liver disease associated with normal ALT values. Hepatology. 2003;37:1286_92.
20. Sorrentino P, Tarantino G, Conca P, Perrella A, Terracciano ML, Vecchione R, et al. Silent non-alcoholic fatty liver disease_-a clinical-histological study. J Hepatol. 2004;41:751_7.
21. Gholam PM, Flancbaum L, Machan JT, Charney DA, Kotler DP. Nonalcoholic fatty liver disease in severely obese subjects. Am J Gastroenterol. 2007;102:399_408.
22. Amarapurkar D, Patel N. Clinical spectrum and natural history of non-alcoholic steatohepatitis with normal alanine aminotransferase values. Trop Gastroenterol. 2004;25:130_4.
23. Kunde S, Larenzby A, Clements R, Abrams G. Spectrum of NAFLD and diagnostic implications of the proposed new normal range for serum ALT in obese women. Hepatology. 2005;42:650_6.
24. Angulo P, Keach JC, Batts KP, Lindor KD. Independent predictors of liver fibrosis in patients with non-alcoholic steatohepatitis. Hepatology. 1999;30:1356_62.
25. Younossi ZM, Gramlich T, Matteoni CA, Boparai N, McCullough AJ. Nonalcoholic fatty liver disease in patients with type 2 diabetes. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004;2(3):262_5.
26. Haukeland JW, Konopski Z, Linnestad P, Azimy S, Marit Loberg E, Haaland T, et al. Abnormal glucose tolerance is a predictor of steatohepatitis and fibrosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Scand J Gastroenterol. 2005;40:1469_77.
27. Maheshwari A, Paul JT. Cryptogenic cirrhosis and NAFLD: are they related? Am J Gastroenterol. 2006;101:664_8.
28. Caldwell SH, Oelsner DH, Iezzoni JC, Hespenheide EE, Battle EH, Driscoll CJ. Cryptogenic cirrhosis: clinical characterization and risk factors for underlying disease. Hepatology. 1999;29:664_9.
29. Hamaguchi M, Kojima T, Takeda N, Nagata C, Takeda J, Sarui H, et al. Nonalcoholic fatty liver disease is a novel predictor of cardiovascular disease. World J Gastroenterol. 2007;13:1579_84.
30. Targher G, Bertolini L, Padovani R, Poli F, Scala L, Tessari R, et al. Increased prevalence of cardiovascular disease in Type 2 diabetic patients with non-alcoholic fatty liver disease. Diabet Med. 2006;23:403_9.
31. Targher G. Non-alcoholic fatty liver disease, the metabolic syndrome and the risk of cardiovascular disease: the plot thickens. Diabet Med. 2007;24:1_6.
32. Targher G, Bertolini L, Padovani R, Rodella S, Zoppini G, Zenari L, et al. Relations between carotid artery wall thickness and liver histology in subjects with non-alcoholic fatty liver disease. Diabetes Care. 2006;29:1325_30.
33. Browning JD, Horton JD. Molecular mediators of hepatic steatosis and liver injury. J Clin Invest. 2004;114:147_52.
34. Diehl AM, Li ZP, Lin HZ, Yang SQ. Cytokines and the pathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis. Gut. 2005;54:303_6.
35. Pessayre D, Fromenty B. NASH: a mitochondrial disease. J Hepatol. 2005;42:928_40.
36. Elsharkawy AM, Mann DA. Nuclear factor-kappaB and the hepatic inflammation-fibrosis-cancer axis. Hepatology. 2007;46:590_7.
37. Carter-Kent C, Zein NN, Feldstein AE. Cytokines in the pathogenesis of fatty liver and disease progression to steatohepatitis: implications for treatment. Am J Gastroenterol. 2008;103:1036_42.
38. Bogacka I, Xie H, Bray GA, Smith SR. The effect of pioglitazone on peroxisome proliferator-activated receptorgamma target genes related to lipid storage in vivo. Diabetes Care. 2004;27:1660_7.
39. Belfort R, Harrison SA, Brown K, Darland C, Finch J, Hardies J, et al. A placebo-controlled trial of pioglitazone in subjects with nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med. 2006;355:2297_307.
40. Donnelly KL, Smith CI, Schwarzenberg SJ, Jessurun J, Boldt MD, Parks EJ. Sources of fatty acids stored in liver and secreted via lipoproteins in patients with non-alcoholic fatty liver disease. J Clin Invest. 2005;115:1343_51.
41. Fromenty B, Robin M, Igoudjil A, Mansouri A, Pessayre D. The ins and outs of mitochondrial dysfunction in NASH. Diabetes Metab. 2004;30:121_38.
42. Shimomura I, Bashmakov Y, Horton JD. Increased levels of nuclear SREBP-1c associated with fatty livers in two mouse models of diabetes mellitus. J Biol Chem. 1999;274:30028_32.
43. Yahagi N, Shimano H, Hasty AH, Matsuzaka T, Ide T, Yoshikawa T, et al. Absence of sterol regulatory elementbinding protein-1 (SREBP-1) ameliorates fatty livers but not obesity or insulin resistance in Lep(ob)/Lep(ob) mice. J Biol Chem. 2002;277:19353_7.
44. Yu JG, Javorschi S, Hevener AL, Kruszynska YT, Norman RA, Sinha M, et al. The effect of thiazolidinediones on plasma adiponectin levels in normal, obese, and type 2 diabetic subjects. Diabetes. 2002;51:2968_74.
45. Tiikkainen M, Hakkinen A-M, Korsheninnikova E, Nyman T, Makimattila S, Yki-Jarvinen H. Effects of rosiglitazone and metformin on liver fat content, hepatic insulin resistance, insulin clearance, and gene expression in adipose tissue in patients with type 2 diabetes. Diabetes. 2004;53:2169_76.
46. Neuschwander-Tetri BA, Brunt EM, Wehmeier KR, Oliver D, Bacon BR. Improved nonalcoholic steatohepatitis after 48 weeks of treatment with the PPAR-gamma ligand rosiglitazone. Hepatology. 2003;38:1008_17.
47. Promrat K, Lutchman G, Uwaifo GI, Freedman RJ, Soza A,
48. Heller T, et al. A pilot study of pioglitazone treatment for nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology. 2004;39:188_96.
49. Miyazaki Y, Mahankali A, Matsuda M, Mahankali S, Hardies J, Cusi K, et al. Effect of pioglitazone on abdominal fat distribution and insulin sensitivity in type 2 diabetic patients. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:2784_91.
50. Fryer LG, Parbu-Patel A, Carling D. The anti-diabetic drugs rosiglitazone and metformin stimulate AMP-activated protein kinase through distinct signaling pathways. J Biol Chem. 2002;277:25226_32.
51. Saha AK, Avilucea PR, Ye JM, Assifi MM, Kraegen EW, Ruderman NB. Pioglitazone treatment activates AMPactivated protein kinase in rat liver and adipose tissue in vivo. Biochem Biophys Res Commun. 2004;314:580_5.
52. Yamauchi T, Kamon J, Minokoshi Y, Ito Y, Waki H, Uchida S, et al. Adiponectin stimulates glucose utilization and fattyacid oxidation by activating AMP-activated protein kinase. Nat Med. 2002;8:1288_95.
53. Bajaj M, Suraamornkul S, Piper P, Hardies LJ, Glass L, Cersosimo E, et al. Decreased plasma adiponectin concentrations are closely related to hepatic fat content and hepatic insulin resistance in pioglitazone-treated type 2 diabetic patients. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:200_6.
54. Abbasi F, Chang SA, Chu JW, Ciaraldi TP, Lamendola C, McLaughlin T, et al. Improvements in insulin resistance with weight loss, in contrast to rosiglitazone, are not associated with changes in plasma adiponectin or adiponectin multimeric complexes. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2006;290:R139_44.
55. Bugianesi E, Gastaldelli A, Vanni E, Gambino R, Cassader M, Baldi S, et al. Insulin resistance in non-diabetic patients with non-alcoholic fatty liver disease: sites and mechanisms. Diabetologia. 2005;48:634_42.
56. Gastaldelli A, Cusi K, Pettiti M, Hardies J, Miyazaki Y, Berria R, et al. Relationship between hepatic/visceral fat and hepatic insulin resistance in nondiabetic and type 2 diabetic subjects. Gastroenterology. 2007;133:496_506.
57. Kaser S, Moschen A, Cayon A, Kaser A, Crespo J, Pons- Romero F, et al. Adiponectin and its receptors in non-alcoholic steatohepatitis. Gut. 2005;54:117_21.
58. Cabrero A, Laguna JC, Vazquez M. Peroxisome proliferator- activated receptors and the control of inflammation. Curr Drug Targets Inflamm Allergy. 2002;1:243_8.
59. Murase K, Odaka H, Suzuki M, Tayuki N, Ikeda H. Pioglitazone time-dependently reduces tumour necrosis factor-a level in muscle and improves metabolic abnormalities in Wistar fatty rats. Diabetologia. 1998;41:257_64.
60. Enomoto N, Takei Y, Hirose M, Konno A, Shibuya T, Matsuyama S, et al. Prevention of ethanol-induced liver injury in rats by an agonist of peroxisome proliferatoractivated receptor-gamma, pioglitazone. J Pharmacol Exp Ther. 2003;306:846_54.
61. Neuschwander-Tetri BA, Caldwell SH. Nonalcoholic steatohepatitis: Summary of an AASLD Single Topic Conference. Hepatology. 2003;37:1202_19.
62. Angulo P. Nonalcoholic fatty liver disease. N Engl J Med. 2002;346:1221_31.
63. Ipekci SH, Basaranoglu M, Sonsuz A. The fluctuation of serum levels of aminotransferase in patients with non-alcoholic steatohepatitis. J Clin Gastroenterol. 2003;36:371.
64. Gupte P, Amarapurkar D, Agal S, Baijal R, Kulshrestha P, Pramanik S, et al. Non-alcoholic steatohepatitis in type 2 diabetes mellitus. J Gastroenterol Hepatol. 2004;19:854_8.
65. Hamaguchi M, Kojima T, Takeda N, Nakagawa T, Taniguchi H, Fujii K, et al. The metabolic syndrome as a predictor of nonalcoholic fatty liver disease. Ann Intern Med. 2005;143:722_8.
66. Palmentieri B, de Sio I, La Mura V, Masarone M, Vecchione R, Bruno S. The role of bright liver echo pattern on ultrasound B-mode examination in the diagnosis of liver steatosis. Dig Liver Dis. 2006;38:485_9.
67. Adams LA, Paul A. Role of liver biopsy and serum markers of liver fibrosis in non-alcoholic fatty liver disease. Clin Liver Dis. 2007;11:25_35.
68. Ryan CK, Johnson LA, Germin BI, Marcos A. One hundred consecutive hepatic biopsies in the workup of living donors for right lobe liver transplantation. Liver Transpl. 2002;8:1114_22.
69. Limanond P, Raman SS, Lassman C, Sayre J, Ghobrial RM, Busuttil RW, et al. Macrovesicular hepatic steatosis in living related liver donors: correlation between CT and histologic findings. Radiology. 2004;230:276_80.
70. Saadeh S, Younossi ZM, Remer EM, Gramlich T, Ong JP, Hurley M, et al. The utility of radiological imaging in nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology. 2002;123:745_50.
71. Longo R, Pollesello P, Ricci C, Masutti F, Kvam BJ, Bercich L, et al. Proton MR spectroscopy in quantitative in vivo determination of fat content in human liver steatosis. J Magn Reson Imaging. 1995;5:281_5.
72. Bajaj M, Suraamornkul S, Hardies J, Glass L, Musi N, Defronzo R. Effects of peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)-alpha and PPAR-gamma agonists on glucose and lipid metabolism in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetologia. 2007;50:1723_31.
73. Thomsen C, Becker U, Winkler K, Christoffersen P, Jensen M, Henriksen O. Quantification of liver fat using magnetic resonance spectroscopy. Magn Reson Imaging. 1994;12:487_95.
74. Szczepaniak LS, Nurenberg P, Leonard D, Browning JD, Reingold JS, Grundy S, et al. Magnetic resonance spectroscopy to measure hepatic triglyceride content: prevalence of hepatic steatosis in the general population. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2005;288:E462_8.
75. Szczepaniak LS, Babcock EE, Schick F, Dobbins RL, Garg A, Burns DK, et al. Measurement of intracellular triglyceride stores by H spectroscopy: validation in vivo. Am J Physiol. 1999;276:E977_89.
76. Noren B, Dahlqvist O, Lundberg P, Almer S, Kechagias S, Ekstedt M, et al. Separation of advanced from mild fibrosis in diffuse liver disease using 31P magnetic resonance spectroscopy. Eur J Radiol. 2008;66:313_20.
77. Ohno A, Ohta Y, Ohtomo K, Hirata K, Takatsuki K, Mochida S, et al. Magnetic resonance imaging in chronic  liver disease evaluated in relation to hepatic fibrosis_-clinical and experimental results. Radiat Med. 1990;8:159_63.
78. Kleiner DE, Brunt EM, Van Natta M, Behling C, Contos MJ, Cummings OW, et al. Design and validation of a histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2005;41:1313_21.
79. Adams LA, Talwalkar JA. Diagnostic evaluation of non-alcoholic fatty liver disease. J Clin Gastroenterol. 2006;40(Suppl  1):S34_8.
80. Keeffe EB, Adesman PW, Stenzel P, Palmer RM. Steatosis and cirrhosis in an obese diabetic. Resolution of fatty liver by fasting. Dig Dis Sci. 1987;32:441_5.
81. Andersen T, Gluud C, Franzmann MB, Christoffersen P. Hepatic effects of dietary weight loss in morbidly obese subjects. J Hepatol. 1991;12:224_9. 81. Shaffer E. Bariatric surgery: a promising solution for nonalcoholic steatohepatitis in the very obese. J Clin Gastroenterol. 2006;40:S44_50.
82. Dixon JB, Bhathal PS, Hughes NR, O’Brien PE. Nonalcoholic fatty liver disease: Improvement in liver histological analysis with weight loss. Hepatology. 2004;39:1647_54.
83. Klein S, Mittendorfer B, Eagon JC, Patterson B, Grant L, Feirt N, et al. Gastric bypass surgery improves metabolic and hepatic abnormalities associated with nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology. 2006;130:1564_72.
84. Mathurin P, Gonzalez F, Kerdraon O, Leteurtre E, Arnalsteen L, Hollebecque A, et al. The evolution of severe steatosis after bariatric surgery is related to insulin resistance. Gastroenterology. 2006;130:1617_24.
85. Sjostrom L, Narbro K, Sjostrom CD, Karason K, Larsson B, Wedel H, et al. Effects of bariatric surgery on mortality in Swedish obese subjects. N Engl J Med. 2007;357:741_52.
86. Adams TD, Gress RE, Smith SC, Halverson RC, Simper SC, Rosamond WD, et al. Long-term mortality after gastric bypass surgery. N Engl J Med. 2007;357:753_61.
87. Wang R, Koretz R, Yee H. Is weight reduction an effective therapy for nonalcoholic fatty liver? A systematic review. Am J Med. 2003;115:554_9.
88. Zivkovic AM, German JB, Sanyal AJ. Comparative review of diets for the metabolic syndrome: implications for non-alcoholic fatty liver disease. Am J Clin Nutr. 2007;86:285_300.
89. Harrison SA, Day CP. Benefits of lifestyle modification in NAFLD. Gut. 2007;56:1760_9.
90. Palmer M, Schaffner F. Effect of weight reduction on hepatic abnormalities in overweight patients. Gastroenterology. 1990;99:1408_13.
91. Park HS, Kim MW, Shin ES. Effect of weight control on hepatic abnormalities in obese patients with fatty liver. J Korean Med Sci. 1995;10:414_21.
92. Ueno T, Sugawara H, Sujaku K, Hashimoto O, Tsuji R, Tamaki S, et al. Therapeutic effects of restricted diet and exercise in obese patients with fatty liver. J Hepatol. 1997;27:103_7.
93. Kugelmas M, Hill DB, Vivian B, Marsano L, McClain CJ. Cytokines and NASH: a pilot study of the effects of lifestyle modification and vitamin E. Hepatology. 2003;38:413_9.
94. Sreenivasa Baba C, Alexander G, Kalyani B, Pandey R, Rastogi S, Pandey A, et al. Effect of exercise and dietary modification on serum aminotransferase levels in patients with nonalcoholic steatohepatitis. J Gastroenterol Hepatol. 2006;21:191_8.
95. Tamura Y, Tanaka Y, Sato F, Choi JB, Watada H, Niwa M, et al. Effects of diet and exercise on muscle and liver intracellular lipid contents and insulin sensitivity in type 2 diabetic patients. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:3191_6.
96. Westerbacka J, Lammi K, Hakkinen AM, Rissanen A, Salminen I, Aro A, et al. Dietary fat content modifies liver fat in overweight nondiabetic subjects. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:2804_9.
97. Petersen KF, Dufour S, Befroy D, Lehrke M, Hendler RE, Shulman GI. Reversal of nonalcoholic hepatic steatosis, hepatic insulin resistance, and hyperglycemia by moderate weight reduction in patients with type 2 diabetes. Diabetes. 2005;54:603_8.
98. Huang MA, Greenson JK, Chao C, Anderson L, Peterman D, Jacobson J, et al. One-year intense nutritional counselling results in histological improvement in patients with non_ alcoholic steatohepatitis: a pilot study. Am J Gastroenterol. 2005;100:1072_81.
99. Browning JD, Davis J, Saboorian MH, Burgess SC. A lowcarbohydrate diet rapidly and dramatically reduces intrahepatic triglyceride content. Hepatology. 2006;44:487_8.
100. Tendler D, Lin S, Yancy WS Jr, Mavropoulos J, Sylvestre P, Rockey DC, et al. The effect of a low-carbohydrate, ketogenic diet on nonalcoholic fatty liver disease: a pilot study. Dig Dis Sci. 2007;52:589_93.
101. Ryan MC, Abbasi F, Lamendola C, Carter S, McLaughlin TL. Serum alanine aminotransferase levels decrease further with carbohydrate than fat restriction in insulin-resistant adults. Diabetes Care. 2007;30:1075_80.
102. Bugianesi E, Marzocchi R, Villanova N, Marchesini G. Non-alcoholic fatty liver disease/non-alcoholic steatohepatitis (NAFLD/NASH): treatment. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2004;18:1105_16.
103. Crespo J, Cayon A, Fernandez-Gil P, Hernandez-Guerra M, Mayorga M, Dominguez-Diez A, et al. Gene expression of tumor necrosis factor alpha and TNF-receptors, p55 and p75, in nonalcoholic steatohepatitis patients. Hepatology. 2001;34:1158_63.
104. Adams LA, Zein CO, Angulo P, Lindor KD. A pilot trial of pentoxifylline in nonalcoholic steatohepatitis. Am J Gastroenterol. 2004;99:2365_8.
105. Harrison SA, Torgerson S, Hayashi P, Ward J, Schenker S. Vitamin E and vitamin C treatment improves fibrosis in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Am J Gastroenterol. 2003;98:2485_90.
106. Harrison SA, Ramrakhiani S, Brunt EM, Anbari MA, Cortese C, Bacon BR. Orlistat in the treatment of NASH: a case series. Am J Gastroenterol. 2003;98:926_30.
107. Zelber-Sagi S, Kessler A, Brazowsky E, Webb M, Lurie Y, Santo M, et al. A double-blind randomized placebo controlled trial of orlistat for the treatment of non-alcoholic fatty liver disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:639_44.
108. Laurin J, Lindor KD, Crippin JS, Gossard A, Gores GJ, Ludwig J, et al. Ursodeoxycholic acid or clofibrate in the  treatment of non-alcohol-induced steatohepatitis: a pilot study. Hepatology. 1996;23:1464_7.
109. Dufour JF, Oneta CM, Gonvers JJ, Bihl F, Cerny A, Cereda JM, et al. Randomized placebo-controlled trial of ursodeoxycholic acid with vitamin e in nonalcoholic steatohepatitis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:1537_43.
110. Lindor KD, Kowdley KV, Heathcote EJ, Harrison ME, Jorgensen R, Angulo P, et al. Ursodeoxycholic acid for treatment of nonalcoholic steatohepatitis: results of a randomized trial. Hepatology. 2004;39:770_8.
111. Abdelmalek MF, Angulo P, Jorgensen RA, Sylvestre PB, Lindor KD. Betaine, a promising new agent for patients with nonalcoholic steatohepatitis: results of a pilot study. Am J Gastroenterol. 2001;96:2711_7.
112. Zandbergen AA, Lamberts SW, Janssen JA, Bootsma AH. Short-term administration of an angiotensin-receptor antagonist in patients with impaired fasting glucose improves insulin sensitivity and increases free IGF-I. Eur J Endocrinol. 2006;155:293_6.
113. Yokohama S, Tokusashi Y, Nakamura K, Tamaki Y, Okamoto S, Okada M, et al. Inhibitory effect of angiotensin II receptor antagonist on hepatic stellate cell activation in non-alcoholic steatohepatitis. World J Gastroenterol. 2006;12:322_6.
114. Yokohama S, Yoneda M, Haneda M, Okamoto S, Okada M, Aso K, et al. Therapeutic efficacy of an angiotensin II receptor antagonist in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology. 2004;40:1222_5.
115. Cusi K, DeFronzo R. Metformin: a review of its metabolic effects. Diabetes Rev. 1998;6:89_131.
116. Cusi K, Consoli A, DeFronzo RA. Metabolic effects of metformin on glucose and lactate metabolism in non insulin dependent diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81:4059_67.
117. Towler M, Hardie D. AMP-activated protein kinase in metabolic control and insulin signaling. Circ Res. 2007;100:328_41.
118. Marchesini G, Brizi M, Bianchi G, Tomassetti S, Zoli M, Melchionda N. Metformin in non-alcoholic steatohepatitis. Lancet. 2001;358:893_4.
119. Uygun A, Kadayifci A, Isik AT, Ozgurtas T, Deveci S, Tuzun A, et al. Metformin in the treatment of patients with non-alcoholic steatohepatitis. Aliment Pharmacol Ther. 2004;19:537_44.
120. Nair S, Diehl AM, Wiseman M, Farr GH Jr, Perrillo RP. Metformin in the treatment of non-alcoholic steatohepatitis: a pilot open label trial. Aliment Pharmacol Ther. 2004;20:23_8.
121. Bugianesi E, Gentilcore E, Manini R, Natale S, Vanni E, Villanova N, et al. A randomized controlled trial of metformin versus vitamin E or prescriptive diet in non-alcoholic fatty liver disease. Am J Gastroenterol. 2005;100:1082_90.
122. Caldwell SH, Hespenheide EE, Redick JA, Iezzoni JC, Battle EH, Sheppard BL. A pilot study of a thiazolidinedione, troglitazone, in nonalcoholic steatohepatitis. Am J Gastroenterol. 2001;96:519_25.
123. Sanyal AJ, Mofrad PS, Contos MJ, Sargeant C, Luketic VA, Sterling RK, et al. A pilot study of vitamin E versus vitamin E and pioglitazone for the treatment of non-alcoholic  steatohepatitis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004;2:1107_15.
124. Serfaty L. Pioglitazone: the beginning of a new era for NASH? J Hepatol. 2007;47:160_2. Lang L. Pioglitazone trial for NASH: results show promise. Gastroenterology. 2007;132:836_8.

Fuente: Endocrinology Division, University of Texas Health Science Center at San Antonio, Texas, USA, Diabetes Division, University of Texas Health Science Center at San Antonio, Texas, USA, and Audie L. Murphy Veterans Administration Medical Center, San Antonio, Texas, USA. 

* Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti. Esp. Medicina Interna. Docente Aut. UBA. Editora Responsable Med. Interna de Intramed. 

Intramed 13/05/09